理工女科普｜疟疾、灵药和诺贝尔奖
文 / 田禾
疟疾，一种古老的疾病
疟疾是最早被人类记载的疾病之一。疟疾患者会出现周期性寒热发作的典型症状，因此今人很容易从古代文献中辨识出疟疾的踪迹。从中国古代医典到西方医学之父希波克拉底笔下，都可以发现关于疟疾的描述。
在现代人的想象中，疟疾主要是一种热带病。实际上，1922年欧洲最近一次疟疾大流行恰恰发生在俄罗斯这种苦寒之地，《静静的顿河》中就有对疟疾的描述。西方古典文明的摇篮地中海沿岸历史上是疟疾的重灾区。由于某些血液遗传病——如地中海贫血和镰刀型贫血——可以带来对疟疾的抵抗力，在疟疾肆虐的地方，这些致病基因往往会在人群中富集。现代遗传学家通过分析古人基因，发现疟疾至少已经纠缠人类文明六千年了。
中世纪到文艺复兴时期的罗马城为沼泽环绕，感染疟疾无分贵贱，多位教皇曾罹患疟疾，包括那位恶名远扬的亚历山大六世。当时的意大利人注意到疟疾与沼泽之间的关系，误以为这种恶疾源自沼泽臭气。英文疟疾一词（Malaria）源自意大利文，意为“坏空气”(Mal’aria)，倒是和中文“瘴气”有异曲同工之处。
古人对疟疾大抵是束手无策的。西方人发明了千奇百怪的疗法，比如把蜘蛛包在黄油里整只吞下去、用鱼的牙齿做护身符，当然也少不了大名鼎鼎害人无数的放血疗法。中国古代的医书中记载了众多治疗疟疾的秘方，然而中国史书中记载的疟疾流行次数却也不少。
第一道曙光：奎宁
历史上第一种真正对疟疾有效的药物来自南美洲安第斯山脉。在十七世纪早期驻秘鲁的耶稣会传教士注意到当地土著居民常用一种叫做Quina Quina的树皮磨成的粉末退烧。Quina在当地语言中意为“树皮”。恰好西班牙驻秘鲁总督Chinchón伯爵的夫人刚到利马就感染疟疾，耶稣会传教士将这种树皮推荐给总督夫人，竟然使其免于一死。Chinchón伯爵夫人回到西班牙时自然携带了大量树皮。为了纪念这一发现，1742年，瑞典植物学家林耐将这种南美奇树命名为Cichiona，后人多拼为Cinchona，也就是金鸡纳。
金鸡纳树皮这种特效疗法起初主要通过耶稣会内部网络传播，很快在天主教世界流行起来。金鸡纳树皮被当时的欧洲人称为“耶稣会树皮”、“秘鲁树皮”。“政治正确”可不是现代人的专利——当秘方传入英国后，身为清教徒的护国公克伦威尔宁可坚持打摆子，也不接受耶稣会冠名疗法。1693年，传教士曾用金鸡纳霜治癒康熙皇帝的疟疾。“金鸡纳”这个怪里怪气的译名大概出自当时到中国传教的耶稣会会士之手。
1820年，法国化学家Joseph Bienaimé Caventou和Pierre Joseph Pelletier合作，从金鸡纳树皮中提取出一种含有氮元素的生物碱，并依原产地土著语言Quina命名为Quinine，中文译为奎宁。Caventou和Pelletier决定放弃申请专利，将研究成果向公众开放。
在欧洲人和疟疾斗争的历史中，一个关键词是“殖民”。金鸡纳树皮最初来自西班牙的南美殖民地，很快成为黄金、香料同等重要的贸易品。欧洲人在印度次大陆和东南亚设立了金鸡纳树种植园，以确保这种战略物资的供应量。在十九世纪上半叶，疟疾等热带疾病是欧洲殖民扩张的主要障碍之一。十九世纪早期，驻印度英国士兵将金鸡纳树皮粉末混合苏打水做成饮料印度通宁水（Indian tonic water）以预防疟疾。奎宁本身带有苦味，后来为了改善饮料的风味又加入杜松子酒（Gin）和糖，一款广受欢迎的鸡尾酒Gin Tonic由此诞生。今天在美国超市里很容易买到Tonic water，当然奎宁的含量比百年前时低了不少。直到十九世纪上半叶，西非贝宁、塞拉利昂这种疟疾横行之地还被视为白种人的坟墓。但随着医学的进步，非洲的大门打开了。
在科学史上，一个重要的分子在被反复研究的过程中往往会带来意外发现。1845年，英国科学家约翰·赫歇尔 (Sir John Herschel)观察到奎宁溶液在强烈的阳光照射下发出一种美妙的天蓝色光芒，这是科学家第一次描述荧光现象（fluorescence）。约翰·赫歇尔本身是一位通才，除了发现荧光，他还是数学家、天文学家、摄影术的先驱；他的父亲就是那位发现天王星的威廉·赫歇尔。
在整个十九世纪，奎宁令无数化学家着迷。英国化学家威廉·珀金（William Perkin）十八岁时试图制备奎宁，却误打误撞发现了一种重要的染料苯胺紫，随即暴富（大学有机化学老师曾以此为例，试图让我们相信当科学家是可以致富的）。直到1944年，奎宁的全合成才在有机合成一代宗师、1965年诺贝尔化学奖得主罗伯特·伍德沃德（Robert Woodward）手中完成，这也是伍德沃德完成的第一个复杂的全合成。但奎宁全合成的效率始终不高，直至今日，从金鸡纳树皮中提取奎宁仍然是主流生产工艺。
蚊子：疟疾传染的元凶
十九世纪末到二十世纪初，最激动人心的医学领域莫过于传染病。罗伯特·科赫 （Robert Koch）提出了鉴定病原体的科赫法则：1. 在相同病例中发现相同的微生物，而在健康者体内该微生物不存在; 2. 要从患者体内分离出微生物进行体外培养；3.体外培养的微生物可以感染健康人; 4.从被感染的健康人体内可以再度分离出该微生物。
1880年，法国军医夏尔·拉韦朗（Charles Laveran）在被疟疾感染的士兵的血液样本中发现了一种微小的原生动物。1889年，意大利科学家Angelo Celli和Ettore Marchiafava分离鉴定了这种微生物，并命名为疟原虫（Plasmodium）。
1894年，英国医生罗纳德·罗斯（Ronald Ross）结束了他在印度三年的军医生涯，返回伦敦定居。在伦敦罗斯结识了热带病学之父帕特里克·曼森（Patrick Manson）。此前曼森发现蚊子是热带象脚病（elephantiasis tropica）的传播媒介。曼森在亚洲度过了大部分职业生涯；他创立了香港华人西医学院，也就是今日香港大学医学院的前身。曼森告诉罗斯：印度是研究疟疾最好的实验场。
1895年。罗斯返回印度研究疟疾。作为曼森的弟子，罗斯自然知道蚊子在热带疾病中的关键作用。经过两年多的努力，他证明无害的蚊子在吸了疟疾患者的血后体内会携带疟原虫。1898年，他按照科赫法则证明蚊子可以在鸟类之间传播疟疾。同年，意大利科学家乔万尼·格拉西（Giovanni Grassi）发现雌性按蚊是传播人类疟疾的祸首。
罗斯贡献虽大但气量狭小，多次公开贬低格拉西对疟疾研究的贡献。1902年，罗斯独享诺贝尔生理及医学奖，这也是诺贝尔奖历史上的一桩公案。后来，法国人拉韦朗因发现疟原虫获得1907年诺贝尔生理及医学奖。
疟疾的传染机制一旦明了，人们自然意识到：要控制疟疾就要消灭蚊子。一个经典的例子是巴拿马运河工程。这项工程本由法国人发起。由于疟疾和黄热病，上万建筑工人丧生于工地，工期一再延误，1889年，法国人的巴拿马运河公司在耗费了二十亿法郎后宣布破产。美国总统西奧多·罗斯福意识到了巴拿马运河对美国的战略意义，决定接手这项工程。1904年复工后首要任务就是派遣昆虫学家、传染病学家指导灭蚊工作。十年后巴拿马运河通航。用罗斯的话来说，“巴拿马运河是用显微镜挖出来的。”
关于蚊子和疟疾，诺奖历史上还有一桩不得不提的公案。1939年瑞士化学家保罗·穆勒（Paul Müller）发现双对氯苯基三氯乙烷（Dichloro-Diphenyl-Trichloroethane, DDT），也就是著名的滴滴涕，是一种高效、廉价、且对人体更安全的杀虫剂，可以消除蚊子、虱子和苍蝇。二战后，滴滴涕被广泛应用于传染病防治和农业生产，对控制疟疾、伤寒、霍乱等传染病起了关键性作用，因此挽救的生命当以千万计。1948年，穆勒因发现滴滴涕的除虫功效获得诺贝尔生理学及医学奖。
始料未及的是，在人类使用了三十年滴滴涕后，科学家发现这种除虫剂可以在动物体内富集，导致鸟类蛋壳变软而不能孵化，而滴滴涕对生态环境的影响是全球性的。1962年美国海洋生物學家瑞秋·卡森（Rachel Carson）在《寂静的春天》（Silent Spring）一书中成功唤起了公众对生态污染的忧虑，并促使美国于1972年禁止将滴滴涕作为农药使用。这是西方环境保护浪潮的开端，也是传染病学历史上最大的一次挫败。我们大可不必责备年保罗·穆勒，他不可能提前三十年预见滴滴涕的负面效果。问题是，没有了滴滴涕，疟疾怎么办？
魔弹、化疗与现代制药工业
在罗斯和格拉西阐明疟疾的传播途径后，药理学家并没有放弃寻找比奎宁更好的抗疟疾药物。1878年，德国莱比锡一位医学院学生保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）试图找到一种合适的染料给动物组织染色。在显微镜下，埃尔利希清楚地看到，苯胺染料只附着于细胞的特定结构上，染料分子似乎可以区分细胞中的化学物质，与一部分紧紧结合，而对另一部分则毫无作用。埃尔利希这一发现后来被汉斯·革兰（Hans Gram）改进，今时今日，革兰氏染色法仍然是鉴定细菌种类的基本技术。
但埃尔利希没有止步于此。几年后，他发现了抗原（毒素）与抗体（抗毒素）的特异性结合。先是染料和细胞，然后是抗原和抗体。这种特异性结合让埃尔利希想到，能不能找到一种人工合成的物质，它可以准确找到引起疾病的微生物并定点清除之？埃尔利希称这种理想中的化合物为魔弹（magic bullet）。“魔弹”，亦即使用特定化合物治疗对应疾病的哲学，奠定了现代化学疗法和制药工业的基础。
埃尔利希很喜欢染料。染料是他学术生涯的开端，染料可以特异性地与生物分子结合，德国恰好拥有世界领先的染料工业。埃尔利希的实验室设在染料工厂附近，他可以轻易获取数千种化合物。埃尔利希发现的第一枚魔弹叫做“锥虫红”，可以抑制引起昏睡症的布氏锥虫体（Trypanosoma brucei)。他继而发现疟原虫可以与一种明亮的蓝色染料亚甲基蓝特异性结合。进一步实验证明，亚甲基蓝确实可以在一定程度上抑制疟疾！
埃尔利希最大的成功自然是他与助手秦佐八郎共同发现的梅毒灵药化合物606。为了纪念埃尔利希，德国曾发行正面为埃尔利希及化合物606的马克纸钞。1908年，埃尔利希因为在免疫学领域的贡献获得诺贝尔生理学及医学奖，但今人记住的，更主要是他作为化疗之父的历史地位。
在二战中，美日两军在东南亚热带雨林中的战斗可谓惨烈。但是他们有一个共同的敌人——疟疾。美日军方都曾向士兵提供亚甲基蓝以预防疟疾。但是士兵们并不喜欢这种药物，因为服用亚甲基蓝后尿液会变成蓝色，甚是诡异。亚甲基蓝这种特性倒是被精神病科医生看中了。本来监视病人服药是一件麻烦事，在药物中加入小量亚甲基蓝，就可以通过监测尿液来判断病人有没有遵照医嘱服药了。
显然，我们今天的大部分药物都不是染料。那么埃尔利希之后药物学家做了哪些工作呢？在2015年之前，诺贝尔奖最近一次颁发给药物研发工作是1988年，获奖者包括三人：英国科学家詹姆斯·布莱克（James Black），及两位美国科学家，乔治·希钦斯（George Hitchings）和格特鲁德·埃利恩 （Getrude Elion）。尤为值得一提的是格特鲁德·埃利恩。和中国药理学家屠呦呦一样，她也是一位没有博士学位的女性诺贝尔奖得主。
埃利恩出身于纽约一个经济窘迫的犹太移民家庭，1937年从纽约城市大学亨特学院（Hunter College）获得化学学士，1941年作为班里唯一的女性从纽约大学获得硕士学位。但埃利恩找不到愿意接收她做博士研究生的实验室，于是她加入乔治·希钦斯在Burroughs Wellcome公司的实验室做实验助理。她曾尝试半工半读完成博士学位，但数年后校方通知她：要么全职读书，要么放弃。埃利恩做出了一生的关键决定：放弃博士学位，专注于希钦斯实验室的研究。二人的合作持续了终生，退休时，埃利恩是Burroughs Wellcome公司的部门主管。
埃尔利希寻找药物的方法是把化合物直接拿过来测试疗效。希钦斯和埃利恩则另辟蹊径。当时科学家已经知道DNA由嘌呤和嘧啶组成。如果在嘌呤和嘧啶分子结构的基础上，系统性地合成与之结构类似的化学物质，是否可以找到特异性作用于病原体的药物？这种策略大获成功。二人发明的药物被用于治疗白血病、乙脑、疱疹，当然还有一种治疗疟疾的药物：乙胺嘧啶，商品名Daraprim。
在2015年诺奖揭晓前两周，已经过了专利保护期的Daraprim的生产权被美国一个叫Martin Shkreli的对冲基金经理收购，价格旋即由13美元一片飙升到750美元一片，结果引来一片口诛笔伐，前国务卿希拉里也在twitter上表态要出台政策惩奸商；美国生物技术股票应声大跌。这段插曲当然不是科学家所能预料的了。
青蒿素：传统医学的胜利？
中文“青蒿素”三字一看便知是一种提取自植物的化学物质，对应的英文Artemisinin却有一个不同凡响的词根：“Artemis”（阿耳忒弥斯） ——希腊神话中月亮女神的名字。事实上，Artemisia是菊科蒿属植物的统称。
在希腊神话中，阿耳忒弥斯曾送给马人喀戎（Chiron）三种蒿草并授以天机， 而马人喀戎是传说中的草药大师。《大英百科全书》则采用了另一种说法。Artemisia指的是加利亚女王阿耳特米西亞二世（Artemisia II of Caria），很明显，这位女王是以月亮女神命名的。女王本人是古典时期的植物学家。在她的兄弟兼丈夫摩索拉斯（Mausolus）去世后，悲恸欲绝，将丈夫的骨灰做成饮料服用。女王为摩索拉斯修建的陵墓是古典世界七大奇迹之一，今天在大英博物馆还能看到残存的雕塑，雕工精美，气势撼人，不知这算不算哀荣备至？
古希腊人相信蒿草有益于妇女的健康，中世纪欧洲人曾用蒿草治疗头痛，以草药治病的想法并不为中国人专美。
停用滴滴涕后，疟疾在全球普遍回潮。更糟糕的是，这次疫情主要的受害者是生活在第三世界的穷人，而今天的发达国家已经没有殖民时代那种动力去研发抗疟疾的新药了。传统的药物，如奎宁和氯奎宁，经过几个世纪的使用已经使疟原虫产生了抗药性。青蒿素高效、廉价，正是撒哈拉以南非洲急需的救命药物。近二十年来诺贝尔生理学及医学奖更倾向于基础研究。新药中获得诺奖呼声最高的是癌症靶向疗法，如治疗慢性粒细胞性白血病的格列卫（Gleevec），或者降低血脂的他汀类药物（statins）。
2011年，中国药理学家屠呦呦因为对抗疟疾特效药物青蒿素的关键贡献获得拉斯科奖（Lasker Prize）。2015年，诺贝尔奖颁给屠呦呦、大村智和威廉·坎贝尔(William Campell)三位传染病药物学家，出乎意料，但不由人不心悦诚服。
屠呦呦获得拉斯克奖及诺贝尔奖的主要原因在于：她发明了用乙醚低温提取青蒿素的方法。低温，是保持青蒿素活性的关键条件。据说屠呦呦是从葛洪的《肘后备急方》中得到的灵感：“青蒿一握，以水两升渍，绞取汁，尽服之。” 有人质疑青蒿素在青蒿（Artemisia caruifolia）中含量甚微，最后反而是从黄花蒿（Artemisia annua）中提取的。但中国古代没有严格的植物分类学，“青蒿”二字完全可能对应若干种不同的植物。考据古代本草恐怕只是浪费时间。
其实这则轶事的真伪并不重要。据说德国化学家凯库勒（Friedrich August Kekulé）在梦到一条小蛇咬住自己的尾巴后悟出了苯环结构。难道证明凯库勒确实做过这样一个梦真的很重要吗？在一个政治挂帅、民族自尊心高涨的年代，当事人也许会有意无意地迎合某种期待，但这并不是判定科学贡献的核心标准。
诺贝尔奖不是终身成就奖，更不是高风亮节奖。评审委员会做决定的标准是：获奖者是否对解决一个重要的问题做出了关键的原创性贡献？舍此之外，候选人的学术头衔与论文的引用次数都可以浮云视之。汤姆森路透社用论文引用次数来预测诺奖，从2002年到2013年共预测了208人，确实获奖的仅有34人，准确率16%，远不如北大教授饶毅2002年10月的一篇博文《二十一项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家》。至于对当事人品格的各种揣测，大多也没有超出“莫须有”的水平。其实核心问题很明确：屠呦呦是否是第一个完成低温提取青蒿素的科学家？对此，原始实验记录应该是最好的裁判依据。
青蒿（或黄花蒿）见载于古代药方，并不等于中医的胜利。青蒿素的提纯、验效、制剂是按照现代科学确立的标准完成的。李时珍《本草纲目》记载草药达上千种，如果这些都算作中医，那中国古人岂不是在数百年前就将天然产物化学一网打尽了吗？从植物中提取活性药物成分，也并非中国医学界的独有做法。著名的西医抗癌药物紫杉醇（paclitaxel）就是在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）主持的一项大规模植物筛选工程中发现的。从发现一种药物的潜在疗效到大规模临床应用，科学家还需要摸清药物的分子机制、代谢、毒理、生产条件，并通过大规模双盲临床实验严格证明疗效。古代药典中的只言片语岂能与现代科学工作者的劳动相提并论！
疟疾是一种古老而复杂的疾病。时至今日，疟原虫的生命周期与青蒿素的作用机理都未能完全阐明，也许不久的将来人们还要面对青蒿素抗药性的挑战。与其为古人智慧沾沾自喜，不如去解决这些关于青蒿素的基本问题。而传统中医五行生克、阴阳调和的理论框架恐怕是帮不了多少忙的。
关于青蒿素发现过程的争议或许会持续下去，但青蒿素的人道主义价值毫无疑问，这项工作获得诺贝尔奖当之无愧。
参考资料
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Dobson, Mary. Disease: The Extraordinary Story Behind History’s Deadliest Killers. London: Quercus Books. 2007.Gerald, Michael C. The Drug Book: From Arsenic to Xanax, 250 Milestones in the History of Drugs. New York: Sterling, 2013
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Lakowicz, Joseph R. Principles of Fluorescence (2nd Ed.) Springer. 1999.
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http://www.nytimes.com/2015/09/22/business/big-price-increase-for-tb-drug-is-rescinded.html
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Riddle, John M. Goddesses, Elixirs, and Witches: Plants and Sexuality throughout Human History. Palgrave Macmillan. 2010.
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https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html
作者简介
田禾，本科北大元培化学方向，洛克菲勒大学化学生物学博士，现居纽约从事科研。
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